Leucemia Linfoblástica Aguda: Nuevo estudio ofrece tratamiento potencial contra la mortal enfermedad infantil

Los científicos del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC) han demostrado que dos enzimas relacionadas -fosfoinositol 3-quinasa (PI3K), gamma y delta- desempeñan un papel clave en el desarrollo de las células T de la leucemia linfoblástica aguda (LLA-T), una leucemia infantil muy agresiva que es de las más difíciles de tratar. El estudio también mostró que un inhibidor dual PI3K gamma/delta puede prolongar significativamente la supervivencia en un modelo murino de la enfermedad.

Además, se demostró que el inhibidor dual previene la proliferación y reduce la tasa de supervivencia de las células T humanas -todas las células en cultivos de laboratorio, el escenario para los ensayos clínicos. El estudio fue publicado el 16 de abril de los corrientes en la edición digital de la revista Cancer Cell.

"Claramente, tenemos un medicamento (inhibidor enzimático) que es muy eficaz contra este tipo de leucemia en ratones", dijo el líder del estudio, Dr. Thomas Diacovo, profesor asociado de pediatría, patología y biología celular en el CUMC. "Si esta estrategia de tratamiento -de manera segura y selectivamente- puede atacar la actividad de estas enzimas en los tumores producidos por la leucemia linfoblástica aguda (LLA-T), podría entonces ser capaz de reducir la necesidad de quimioterapias convencionales que afectan de manera más amplia las células proliferantes, incluyendo aquellas en los tejidos sanos. Esto sería un importante avance para ayudar a reducir la toxicidad de los medicamentos en los pacientes jóvenes". El inhibidor dual fue desarrollado por Gilead Sciences.

LLA-T es un cáncer que se origina durante el desarrollo de las células T, un tipo de glóbulo blanco. Las células T anormales se multiplican rápidamente, invadiendo y alterando la función de órganos vitales para mantener la vida. LLA-T por lo general comienza en la infancia pero también puede aparecer en el futuro, en un adulto. La enfermedad es causada por mutaciones en el ADN, que permiten que las células cancerosas continuen creciendo, dividiéndose y multiplicándose, cuando una célula sana normalmente se hubiera muerto. Si no se trata, LLA-T es invariablemente fatal. Es altamente resistente a la quimioterapia, en comparación con otras formas de leucemia. La tasa de recaída es del 25 por ciento en niños y 50 por ciento en los adultos.

En los estudios de la enfermedad autoinmune hace ya algunos años, el Dr. Diacovo y su equipo encontraron que la inhibición de las enzimas fosfoinositol 3-quinasa o PI3K (tanto gamma como delta) no sólo reducía los procesos inflamatorios, sino que también provocó que las células T en desarrollo murieran a un ritmo acelerado. "Esto nos llevó a preguntarnos en qué estados de la enfermedad sería ventajoso matar a las células T aberrantes", dijo. "Una de las primeras enfermedades que vinieron a la mente fue la LLA-T.

Los investigadores demostraron que un inhibidor de las enzimas PI3K (gamma y delta) pueden prolongar significativamente la supervivencia en un modelo de ratón utilizado para tratar la leucemia linfoblástica aguda infantil, altamente agresiva. (Crédito: Imagen cortesía de Columbia University Medical Center)El estudio actual fue diseñado para echar un vistazo más de cerca al papel de estas enzimas en la LLA-T y para ver si un inhibidor experimental de PI3K llamado CAL-130 podría afectar la progresión de la enfermedad. En la primera parte del estudio, utilizando un modelo de ratón de la enfermedad, el Dr. Diacovo y su equipo, confirmaron que la presencia de ambas enzimas PI3K (gamma y delta) son esenciales para el desarrollo de la LLA-T y la supervivencia de las células leucémicas. Los investigadores también demostraron que la administración de CAL-130 redujo significativamente el número de células T leucémicas en la circulación sanguínea de los ratones. "El nivel de las células leucémicas circulantes cayó muy rápidamente, de un promedio de 100 millones por ml a menos de 1 millón por ml en 24 a 48 horas", dijo el Dr. Diacovo.

"El conteo continuó siendo bajo después de tan sólo 7 días de terapia". La mediana de supervivencia de los ratones tratados con el inhibidor CAL-130 fue de 45 días, en comparación con 7.5 días para los ratones no tratados en el grupo de control. Los investigadores también evaluaron los efectos del inhibidor CAL-130 en muestras de sangre tomadas de pacientes con LLA-T. La droga impidió la proliferación de las células leucémicas y promovió un mecanismo de autodestrucción llamado apoptosis.

"Hemos hecho grandes avances en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil en los últimos años, con una tasa de curación cercana al 90 por ciento", dijo el Dr. Diacovo. "Desafortunadamente, el tratamiento convencional - quimioterapia - es muy tóxico. Este es un problema particular para los niños, que tienen toda una vida por delante de ellos y son propensos a desarrollar cánceres secundarios y otras complicaciones como resultado de su tratamiento. De manera que lo mejor que podamos hacer para reducir las toxicidades asociadas sería un avance de bienvenida en el campo".

Stephen G. Emerson, MD, PhD, director del Herbert Irving Comprehensive Cancer Center en el New York Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center, dijo: "Incluso en los cánceres donde las tasas de curación son altas -como esta forma de leucemia en la infancia- nuestros investigadores están contínuamente buscando formas menos tóxicas para el tratamiento de nuestros pacientes, en un esfuerzo por mejorar sus calidades de vida y que les permitan llevar una vida larga y saludable. Este es uno de los planteamientos clave para el futuro del tratamiento del cáncer".  Los ensayos clínicos utilizando inhibidores de PI3K (gamma/delta) en pacientes con leucemia están en las etapas de planificación, dijo el Dr. Diacovo.

Fuente: Columbia University Medical Center